Introdução: O Brasil já registra mais de 440 mil mortes em decorrência do agravamento da pandemia de COVID-19. O acompanhamento da evolução do SARS-CoV-2 entre populações indígenas ainda é um grande desafio, além disso, o avanço da doença também está sendo fortemente sentido nestas populações, por isso as consequências da pandemia podem ser desastrosas. Objetivo: Caracterizar o perfil dos casos de SARS-CoV-2 em populações indígenas do estado de Mato Grosso do Sul de março de 2020 a abril de 2021. Metodologia: Estudo transversal, descritivo, retrospectivo e qualiquantitativo que utilizou como unidades de análise as populações indígenas do estado de Mato Grosso do Sul. Foram coletados dados do Monitor de Apoio a Informações em Saúde (Painel Mais Saúde), e no Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), do período de 01 de março de 2020 a 30 de abril de 2021. Resultados: O primeiro caso de SARS-CoV-2 em uma população indígena de Mato Grosso do Sul foi confirmado em maio de 2020. A partir daí até 30 de abril de 2021, foram confirmados 5.678 casos. Dentre os casos confirmados, 52,9% ocorreram em indígenas do sexo feminino e 47,1% no sexo masculino. A faixa etária mais afetada foi de 20 a 29 anos (20,2%) e 30 a 39 anos (17,7%). Necessitaram de hospitalização 5,5% (310) dos acometidos e 2% (115) vieram a óbito. Conclusões: Conclui-se que a crise provocada pela pandemia de SARS-CoV-2 colocou em evidência a vulnerabilidade da população indígena, e que ações de políticas públicas devem ser instituídas com critério e segurança para evitar o desfecho trágico da COVID-19 nesta população.