INTRODUÇÃO: Nos últimos anos, observa-se um aumento expressivo de casos de sífilis em pessoas vivendo com infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). A coinfecção pelo HIV e Treponema pallidum favorece a neuroinvasão sifilítica precoce. O diagnóstico é dificultado pela baixa sensibilidade do “Venereal Disease Research Laboratory” (VDRL) no líquor e sintomas inespecíficos que podem mimetizar outras condições. Diante das incertezas na indicação da punção lombar (PL) e no monitoramento terapêutico, é necessário revisar a literatura a fim de avaliar preditores não invasivos e terapias alternativas para melhorar o manejo clínico desses pacientes. OBJETIVOS: Avaliar os desafios diagnósticos e terapêuticos da neurossífilis em pacientes com HIV. MÉTODOS: Realizou-se uma revisão sistemática da literatura com dados do PubMed a partir do uso dos descritores “Neurosyphilis” e “HIV Infections”, combinados pelo operador booleano AND. A triagem inicial identificou 550 artigos. A aplicação dos filtros “free full text” e “in the last 5 years” resultou na exclusão de 481 estudos e inclusão de 69. Após análise criteriosa, selecionaram-se os 40 artigos mais alinhados ao tema. RESULTADOS: O diagnóstico da neurossífilis é limitado pela baixa sensibilidade do VDRL no líquor e por mais de 25% dos pacientes assintomáticos não preenchem critérios para PL. Fatores como efeito prozona e manifestações atípicas — como a forma meningovascular que pode simular AVC em jovens — dificultam o manejo. Há debate sobre indicar PL em assintomáticos com VDRL elevado, apesar de estudos mostrarem que evitá-la não piora o prognóstico com terapia sistêmica adequada. Nesse contexto, modelos preditivos não invasivos, baseados na razão CD4/CD8 e no VDRL sérico, ajudam a selecionar casos de maior risco de neuroinvasão e reduzir intervenções desnecessárias. Após a triagem, a interpretação da resposta terapêutica é dificultada pelo estado “serofast” e pela inflamação induzida pelo HIV. Ainda assim, diretrizes recomendam não repetir PL se houver boa evolução clínica, sorológica e supressão de carga viral. A penicilina intravenosa permanece como tratamento padrão-ouro, com alternativas como doxiciclina e ceftriaxona em situações específicas. Assim, a integração de ferramentas preditivas a protocolos atualizados promove inovação diagnóstica com segurança terapêutica. CONCLUSÃO: A neurossífilis em pacientes com HIV permanece um desafio diagnóstico e terapêutico relevante, especialmente diante de limitações dos métodos tradicionais e apresentações clínicas heterogêneas. Nesse sentido, a incorporação de estratégias menos invasivas, aliadas à adequada interpretação clínica e ao uso racional das opções terapêuticas, contribui para um manejo mais eficiente, individualizado e alinhado às evidências atuais.