A leishmaniose visceral é uma doença negligenciada causada por espécies do complexo Leishmania donovani e tratada principalmente com antimoniais pentavalentes e anfotericina B. Entretanto, os efeitos adversos, a toxicidade e o surgimento de cepas resistentes têm impulsionado a busca por novas alternativas terapêuticas, incluindo compostos de origem vegetal. O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade leishmanicida do extrato aquoso da casca de Ximenia americana. Foram realizados ensaios em formas promastigotas de L. infantum, análises de citotoxicidade em células hepáticas HepG2 e avaliação ultraestrutural por microscopia eletrônica. O extrato apresentou atividade leishmanicida com IC?? de 222,3 µg/mL, enquanto a citotoxicidade em células HepG2 apresentou CC?? de 305,5 µg/mL e índice de seletividade de 1,37. Em comparação à anfotericina B, o extrato demonstrou menor citotoxicidade para células hepáticas. As análises ultraestruturais revelaram alterações significativas nas promastigotas tratadas, incluindo ruptura de membrana plasmática, degradação citoplasmática, alterações no flagelo e inchaço mitocondrial. Os resultados demonstram que o extrato aquoso da casca de X. americana exerce atividade leishmanicida associada a alterações estruturais compatíveis com dano celular, evidenciando a presença de compostos bioativos com potencial antiparasitário e justificando a realização de estudos adicionais para seu aprimoramento e caracterização.