A sepse neonatal é uma condição grave caracterizada por uma resposta inflamatória sistêmica a uma infecção, sendo uma das principais causas de morbimortalidade em recém-nascidos. Classificada como precoce ou tardia, sua identificação e tratamento rápidos são essenciais para reduzir complicações e melhorar os desfechos clínicos. O capítulo analisa a aplicabilidade do protocolo de sepse em neonatologia, enfatizando sua importância na detecção precoce e no manejo eficaz da condição.Por meio de uma revisão integrativa da literatura, foram analisados estudos que avaliaram a eficácia dos protocolos clínicos na assistência neonatal. Os achados demonstram que a adesão rigorosa a essas diretrizes possibilita diagnósticos mais rápidos e condutas terapêuticas mais assertivas, contribuindo significativamente para a sobrevida dos neonatos. No entanto, desafios persistem, como a variabilidade dos sinais clínicos, dificuldades na padronização dos protocolos entre diferentes instituições e a necessidade de capacitação contínua dos profissionais de saúde. Diante disso, conclui-se que o fortalecimento das estratégias de manejo da sepse neonatal, aliado à educação permanente da equipe assistencial e à otimização dos protocolos existentes, é fundamental para a melhoria da qualidade do atendimento. A ampliação das pesquisas na área e o investimento em novas tecnologias diagnósticas podem contribuir para a redução da mortalidade neonatal e a qualificação da assistência prestada aos recém-nascidos.