A sepse constitui importante problema de saúde pública mundial, associada a elevados índices de morbimortalidade, internações prolongadas e altos custos assistenciais. O reconhecimento precoce e a implementação rápida de protocolos clínicos são fundamentais para redução de complicações e melhoria dos desfechos clínicos. Nesse contexto, diferentes países vêm desenvolvendo diretrizes específicas para padronização do manejo da sepse em ambientes hospitalares. O presente estudo teve como objetivo analisar comparativamente os protocolos de manejo da sepse adotados no Brasil e em Portugal, enfatizando suas recomendações clínicas, estratégias assistenciais e impactos na segurança do paciente. Trata-se de uma revisão narrativa da literatura e análise documental de diretrizes clínicas, realizada nas bases Scientific Electronic Library Online (SciELO), PubMed/MEDLINE, Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e Google Scholar, além de documentos oficiais do Instituto Latino-Americano de Sepse (ILAS), Direção-Geral da Saúde de Portugal (DGS) e Surviving Sepsis Campaign. Os resultados evidenciaram convergência entre os protocolos quanto à importância da identificação precoce, administração rápida de antimicrobianos, monitorização hemodinâmica e implementação de bundles assistenciais. Entretanto, observaram-se diferenças relacionadas à organização dos fluxos assistenciais, critérios laboratoriais e estratégias de implementação institucional. Conclui-se que a padronização dos protocolos de sepse representa importante estratégia para fortalecimento da segurança do paciente e melhoria da qualidade assistencial nos serviços hospitalares.