A neuropatia diabética (ND) é uma complicação microvascular comum e debilitante do diabetes mellitus, caracterizada por dor neuropática crônica, parestesias e perda progressiva da sensibilidade protetora. Fisiopatologicamente, a hiperglicemia crônica satura as vias metabólicas normais, gerando um acúmulo excessivo de espécies reativas de oxigênio (ERO) que danificam diretamente a ultraestrutura neural e o endotélio dos vasa nervorum. O objetivo desta revisão sistemática foi avaliar o papel do ácido alfa-lipoico (ALA) na modulação do estresse oxidativo e nos mecanismos de neuroproteção em modelos clínicos e experimentais de neuropatia diabética. Conduziu-se uma revisão sistemática da literatura baseada no protocolo PRISMA utilizando as bases de dados PubMed, Medline e LILACS. As evidências clínicas e experimentais analisadas demonstram que o ALA atua como um potente antioxidante universal de ação dupla (hidrossolúvel e lipossolúvel) e cofator enzimático mitocondrial, capaz de neutralizar diretamente radicais livres, regenerar antioxidantes endógenos e atenuar biomarcadores inflamatórios sistêmicos. Estudos clínicos controlados evidenciam que tanto a administração intravenosa quanto a suplementação oral de longo prazo com ALA promovem uma redução estatisticamente significativa nos escores de sintomas neuropáticos e na dor, demonstrando eficácia superior quando combinada ao complexo de vitamina B12. Conclui-se que o ácido alfa-lipoico constitui uma estratégia terapêutica neuroprotetora e patogeneticamente direcionada eficaz, melhorando a capacidade funcional e a qualidade de vida dos pacientes acometidos.